РУС УКР
Задати питання

Перед вживанням препарату необхідно обов'язково проконсультуватися з лікарем.

Сучасні можливості лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей з алергічною патологією
18/01/2018

Сучасні можливості лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій у дітей з алергічною патологією

О. М. Охотнікова, О. В. Шарікадзе, С. М. Руденко

Віруси є причиною більшості гострих інфекцій дихальних шляхів, які в сукупності забирають більше 4 млн людських життів на рік. Причому реальне число людей, які хворіють, перевищує офіційну статистику в 1,5–2 рази. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ) в між пандемічні періоди у світі в середньому близько 1 млрд чоловік у рік хворіє на грип, при цьому в 3-5 млн з них розвиваються тяжкі форми інфекції, а від 300 000 до 500 000 хворих помирає. Максимальна летальність від респіраторних інфекцій відмічається в ранньому дитячому віці та у літніх осіб. Те, що розвиток пневмонії, щорічно забирає 1,4–1,8 млн життів дітей зазначеного віку (що перевищує сумарну летальність від малярії, інфекції вірусу імунодефіциту людини/синдром набутого імунодефіциту і кору), в значній мірі асоційоване з грипом (17% випадків) та респіраторно-синцитіальної вірусної (RSV) інфекцією (29%), виводить ці ГРВІ на ведучі по медико-соціальній значимості місця серед усіх захворювань людини [2].

Висока захворюваність на ГРВІ та грип приносить значну шкоду як для економіки країни в цілому, так і для окремо взятої сім'ї, насамперед у зв'язку з втратою працездатності. Часті респіраторні захворювання асоційовані з соціальною дезадаптацією дитини та несуть в собі потенціальну небезпеку формування педагогічних проблем, зміни психологічного клімату в сім'ї та зниження якості життя всіх її членів [13, 14].

ГРВІ являють собою групу захворювань зі схожими епідеміологічними та клінічними особливостями, але вкрай різноманітною етіологією (вірусну, вірусно-бактеріальну, змішану). Сьогодні відомо понад 300 збудників респіраторних інфекцій, серед яких найчастішими є віруси: на їх частку припадає до 90% всіх захворювань у дітей. Збудники ГРВІ вірусної етіології належать до різних сімейств.

Серед яких найбільш відомі РНК-віруси:

  • грипу
  • парагрипу
  • респіраторно-синцитіальні віруси (РСВ)
  • метапневмовіруси
  • коронавіруси
  • риновіруси
  • ентеровіруси та ротавіруси

ДНК-віруси:

  • аденовіруси
  • бокавіруси

Серед них присутні, як давно відомі і досить добре вивчені, так і нові штами вірусів, які ідентифіковані за останні роки завдяки розвитку молекулярно-біологічних методів дослідження [3, 15, 20]. Ще однією важливою проблемою сучасної медицини є важко контрольоване поширення алергічної патології у світі. Особливо це стосується дитячого віку. В останні роки відкриття нових етіопатогенетичних механізмів розвитку алергічної патології, і зокрема БА сприяло розумінню, що частина загострень хронічних алергічних захворювань пов’язана з епізодами гострої респіраторної вірусної інфекції (ГРВІ) та складною взаємодією генетичної схильності і факторів навколишнього середовища. Проте особливе значення приділяється саме респіраторній інфекції, зокрема вірусній, яка відіграє значну роль у реалізації впливу навколишнього середовища на розвиток алергічного захворювання та його загострення [3, 4]. Цей зв’язок встановлено за результатами багатьох епідеміологічних досліджень. Так, чітко простежується зв’язок між сезонним підйомом рівня захворюваності на ГРВІ та частотою госпіталізацій, пов’язаних із загостренням БА. Найбільш яскраво це проявляється у дітей, але також характерно і для дорослих [7]. У низці клініко-епідеміологічних досліджень підтверджено, що приблизно в 80–85 % усіх випадків загострень астми у дітей і в 60–75 % – у дорослих основними тригерами виступають респіраторні віруси [7, 8]. зазначені віруси є одними з основних чинників, що здатні опосередковано викликати обструкцію дихальних шляхів [9–11]. Clare S. Murray і співавтори вказують на те, що причиною загострення БА у дорослих і дітей старшого віку найчастіше є риновіруси – до 80 % випадків, віруси грипу – до 15 %, ентеровіруси – 4 %, а також мета-пневмовірус і РСВ –2 % випадків всіх вірус-індукованих загострень. Також причиною розвитку бронхообструкції можуть бути аденовіруси, віруси парагрипу типів 1–3, коронавіруси [4].

ГРВІ не тільки є тригером загострення астми та коморбідної патології, але й впливають на їх перебіг, значно ускладнюючи його. Результати досліджень свідчать, що хворих на БА з симптомами ГРВІ спостерігають більш тяжку ступінь порушення вентиляційної функції легень. На жаль, виявлено безпосередній зв’язок між вірусною інфекцією і летальним результатом внаслідок загострення БА, зокрема в тих випадках, коли пацієнт не отримує необхідної терапії [2,3,5,6,9]. Поширеність та вираженість ураження респіраторними вірусами значно відрізняється у різних вікових групах. Так, за даними дослідження, яке проводилося О.М Охотніковою зі спіавт. було визначено, що найчастіше у дітей з БОС виявлявся бокавірус І типу (39,3 %). Другим за частотою ідентифікації був метапневмовірус, який було визначено у 10,7 % дітей. Риновіруси та РС-вірус були виявлені у 7,1 % дітей кожен. У 3,6 % випадків ідентифіковано віруси парагрипу 1 і 3 типів, у 3,6 % випадків зафіксовано ко-інфекцію (метапневмовірусу і вірусу парагрипу 1 типу) (рис. 1).

 

 

Рис. 1. Етіологічна структура ГРВІ у дітей з повторними епізодами обструктивного бронхіту та хворими на бронхіальну астму.

 

При розподілі частоти ідентифікації респіраторних вірусів відносно віку (рис. 2) було виявлено 80–85,7 % позитивних проб у дітей віком старше 1 року, тоді як у хворих віком до 1 року кількість позитивних проб на наявність збудників ГРВІ складала 50 %, але статистично значуще показники не відрізнялися (р > 0,05).

 

Рис. 2. Частота виявлення збудників ГРВІ у дітей залежно від віку

 

Респіраторні віруси ідентифікувалися цілорічно. У матеріалі, що відбирався навесні 2012 року, віруси були виявлені у 100 % випадків, влітку – у 86 %, восени віруси були ідентифіковані у 75 % дітей, тоді як зимою лише у 40 % випадків (рис. 3).

 

Рис. 3. Частота виявлення вірусних агентів залежно від пори року (2012 рік)

 

При дослідженні частоти виявлення респіраторних вірусів залежно від діагнозу було отримано наступні дані (табл. 1). У дітей обох груп ідентифікація вірусів складала 75 %. Як у дітей з ОБ, так і у дітей із загостренням БА найчастіше виявлявся бокавірус І типу. У пацієнтів з ОБ бокавірус складав 25 % випадків, тоді як у дітей з БА бокавірус виявлявся у 58,4 % випадків. Частота виявлення бокавірусів вірогідно значимо не відрізнялась між дітьми з ОБ та БА (р > 0,05), але клінічно значущу відмінність все ж було встановлено. 

 

Таблиця 1 

Частота виявлення вірусів у дітей з повторними епізодами обструктивного бронхіту і бронхіальною астмою

 

Тип вірусу

Діти з обструктивним бронхітом (n=16)

Діти з бронхіальною астмою (n=12)

абс. число

%

абс. число

%

Бокавірус

4

25,0

7

58,4

Метапневмовірус

2

12,5

1

8,3

РСВ

2

12,5

-

-

Риновірус

1

6,25

1

8,3

Парагрип

2

12,5

-

-

Ко-інфекція (Метапневмовірус і вірус парагрипу 1 типу)

1

6,25

-

-

Не виявлено

4

25,0

3

25,0

Всього

16

100,0

12

100,0

 

Відносний ризик (Relative Risk, RR) RR=2,3 (95 % СІ 0,9-6,2), тобто загострення БА у дітей у 2,3 рази частіше були пов’язані з бокавірусною інфекцією порівняно з хворими на ОБ.

Незважаючи на вражаючі досягнення сучасної медицини, проблема ефективного контролю за захворюваністю на ГРВІ зберігає свою актуальність і сьогодні. Одна з найважливіших проблем сучасної вірусології – постійні зміни антигенної структури вірусів, що призводять до формування високотоксичних, резистентних до лікування штамів. Крім того, у той самий час, коли негативна роль вірусних агентів у розвитку та загостренні БА і коморбідних захворювань безумовна, питання діагностики, лікування та профілактики вірус-індукованого загострення астми остаточно не вирішені й досі [3, 5, 9]. Причин для  цього декілька: і велика різноманітність респіраторних вірусів, і складності їх верифікації (на жаль, у рутинній практиці поки що мало доступні методи експрес-діагностики грипу, ГРВІ і бактеріальних респіраторних інфекцій) та визначення особливостей патогенезу, і недостатня кількість противірусних препаратів з доведеною клінічною ефективністю відносно респіраторних збудників тощо [1–3]. Всі ці обставини пояснюють практично повну відсутність інформації у міжнародних і національних рекомендаціях з питань діагностики та лікування вірус-індукованого загострення БА [3, 5, 9, 10].

Всі ми добре розуміємо, що одним із обґрунтованих і ефективних заходів боротьби з щорічними епідеміями грипу – є вакцинопрофілактика. У той же самий час немає вакцин, які могли б контролювати та попереджувати розвиток інших вірусів. 

Слід відзначити, що в наш час педіатри обмежені у виборі противірусних препаратів для терапії ГРВІ і грипу у дітей. Спектр противірусних препаратів з доведеним ефектом складають переважно препарати проти грипу (блокатори М2-каналів та інгібітори нейрамінідази), а також рибавірин, який застосовується в терапії тяжких форм РСВ-інфекції у дітей. Однак, у зв’язку з розвитком у циркулюючих штамів збудника резистентності, препарати адамантанового ряду (амантадин, ремантадин), що застосовуються в лікуванні грипу А, суттєво втратили свої позиції в його терапії — частка резистентних до них штамів вірусу грипу А в деяких країнах досягає 90%, що стало причиною заборони в США з минулого епідемічного сезону використання адамантанів для лікування і профілактики грипу [9, 10]. Інгібітори нейрамінідази (осельтамівір, занамівір), які застосовуються у лікуванні грипу А і В, є ефективними щодо більшості вірусів грипу, включаючи пандемічний, але в останні роки відзначається суттєвий ріст числа резистентних до осельтамівіру штамів вірусу грипу А/H1N1. Найбільша кількість таких штамів виділено в Норвегії (64%), Франції (39%), а також в США (9%), Гонконзі, Австралії [10]. 

Ситуація, що утворилася, актуалізує пошук нових препаратів, яким властивий широкий спектр противірусної активності, а також інші вагомі для лікування ГРВІ терапевтичні ефекти (протизапальні, антигістамінні). Очевидно, що препарати для терапії ГРВІ, включаючи грип, повинні сприяти елімінації збудника, стимулювати захисні сили  організму і корегувати виникаючі у процесі хвороби функціональні порушення [11].

За результатами аналізу існуючих вітчизняних і закордонних публікацій щодо даного питання перспективним уявляється використання інноваційних лікарських препаратів, створених на підставі реліз-активних антитіл до ендогенних регуляторів. Завдяки особливої технології виробництва, таким препаратам властива специфічна фармакологічна активність, яка названа реліз-активністю. Саме ця властивість забезпечує їм широкий терапевтичний коридор і є основою високої безпеки [12].

У 2011 році фармацевтичною науково-виробничою компанією ООО «НПФ «Матеріа Медика Холдінг» був випущений комбінований противірусний препарат Ергоферон® (Ergoferon), який містить реліз-активні афінно-очищені антитіла до інтерферону-гама людини (РА АТ до ІФН-γ), гістаміну (РА АТ до гістаміну) і CD4 (РА АТ до CD4) і який має комплексну дію (посилену противірусну, протизапальну та антигістамінну) [13, 14].

Посилена противірусна дія Ергоферону реалізується за рахунок впливу РА АТ до ІФН-γ і РА АТ до СD4 на систему інтерферонів у поєднанні з активацією процесів розпізнавання вірусів системою CD4. Експериментально і клінічно доведено, що РА АТ до ІФН-γ підвищують вірус-індуковану продукцію ІФН-γ та ІФН-γ і асоційованих з ними інтерлейкінів (ІЛ-2, ІЛ-4, ІЛ-10 тощо), поліпшують ліганд-рецепторну взаємодію ІФН, відновлюють цитокіновий статус. РА АТ до ІФН-γ також сприяють активації фагоцитозу і NK-клітин, відновленню балансу T-хелперної (1 і 2 типів) активності імунного відгуку та В-лімфоцитів з підвищенням продукції захисних антитіл — IgG і IgA, включаючи секреторний sIgА, який сприяє посиленню місцевого імунітету, і гальмуванням продукції алергічних  антитіл  —  IgЕ [15—19].

РА АТ до CD4, які входять до складу Ергоферону, регулюють функціональну активність CD4-рецептору, представленого на антиген-презентуючих клітинах (макрофагах, дендритних клітинах) і Т-хелперах 1 і 2 типів, що призводить до підвищення функціональної активності CD4-лімфоцитів, нормалізації імунорегуляторного індексу CD4/CD8, а також субпопуляційного складу імунокомпетентних клітин  (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20) [13, 17].

Таким чином, поєднання РА АТ до ІФН-γ і РА АТ до CD4 впливає на універсальні механізми противірусного захисту, які відіграють ключову роль в розвитку імунного відгуку незалежно від типу вірусу.

У серії експериментальних досліджень показано високу противірусну активність Ергоферону та його компонентів. Так, наприклад, доведений у порівняні з oсельтамівіром противірусний ефект РА АТ до ІФН-γ стосовно вірусу пандемічного грипу А(H1N1)2009, що проявлявся пригніченням реплікації вірусу у легеневій тканині, збільшенням тривалості життя і зниженням летальності лабораторних тварин [20]. Також in vitro на моделі РСВ-інфекції продемонстровано, що Ергоферон інгібує реплікацію РСВ, статистично значуще знижуючи вірусне навантаження на клітини лінії HeLa, і не володіє токсичністю [21]. Отримані результати свідчать про противірусну активність Ергоферону щодо РСВ і можливості його використання у складі комплексної терапії і профілактики даного захворювання, що було підтверджено і в ході клінічних досліджень у дітей, наприклад, такого компонента Ергоферона, як РА АТ до ІФН-γ [22].

Противірусна активність Ергоферону доповнюється ефектами РА АТ до гістаміну, які чинять протизапальну та антигістамінну дію. Завдяки модифікуючій дії на гістамін-залежну активацію периферичних і центральних H1-рецепторів, РА АТ до гістаміну сприяють зменшенню проникності судин і зниженню агрегації тромбоцитів у реакціях на контакт з алергеном, пригніченню вивільнення гістаміну з опасистих клітин і базофілів, оптимізації продукції лейкотрієнів. Як наслідок, знижується тонус гладенької мускулатури бронхів і виразність супутніх інфекційному процесу алергічних реакцій. Клінічно це призводить до скороченню тривалості і виразності ринореї, набряку слизової оболонки носа, кашлю і чхання [13, 18].

Таким чином, трьохкомпонентний склад Ергоферону дозволяє впливати на різні механізми інфекційно-запального процесу і формувати адекватний противірусний відгук широкого спектру без ризику розвитку резистентності.

Дія Ергоферону підтверджено численними експериментальними і клінічними випробуваннями [18, 21, 23—31, 34]. Слід відзначити, що опубліковані результати досліджень щодо безпеки та ефективності Ергоферону були проведені відповідно діючих стандартів дослідження лікарських препаратів і принципів доказової медицини.

З метою вивчення терапевтичної ефективності Ергоферону в лікуванні ГРВІ і грипу проведена низка рандомізованих досліджень, включаючи «золотий стандарт» дизайну досліджень з позицій доказової медицини — рандомізовані багатоцентрові подвійні сліпі  плацебо-контрольовані дослідження [18, 25, 27].

Впродовж 2-х епідемічних сезонів (2010/2011 і 2011/2012 рр.) проведено багатоцентрове порівняльне рандомізоване клінічне дослідження ефективності Ергоферону та осельтамівіру в лікуванні грипу у дорослих за участю 213  хворих.

Максимальна ефективність Ергоферону відзначалась на 2-у добу лікування, що  проявлялося нормалізацією температури тіла у 48% хворих, які отримували Ергоферон, проти 28% пацієнтів, які лікувалися осельтамівіром (p = 0,008). Застосування Ергоферону знижувало необхідність використання антипіретиків з 1-го дня терапії, а також частоту  розвитку бактеріальних ускладнень і необхідність застосування антибіотиків. Число пацієнтів, які потребували антипіретичної терапії, на 2-й день лікування у групі  Ергоферону було втричі менше, ніж у групі осельтамівіру. В ході дослідження в групі Ергоферону не відзначено жодного випадку розвитку ускладнень, які потребували б призначення антибіотиків або госпіталізації, а також не виявлено небажаних ефектів, що повʼязані з прийомом даного препарату. На підставі отриманих даних автори зробили висновок, що ефективність Ергоферону для лікування грипу зіставна з осельтамівіром [25].

Ефективність і безпеку профілактичного застосування Ергоферону оцінено у відкритому проспективному порівняльному рандомізованому дослідженні у дітей 3-7 років, хворих на бронхіальну астму, в епідемічний сезон ГРВІ. Встановлено, що профілактичний прийом Ергоферону впродовж 1 місяця дозволяє в 2 рази (р << 0,05) знизити частоту епізодів ГРВІ та загострень БА у дітей дошкільного віку. На тлі застосування препарату не зареєстровано випадків розвитку бактеріальних ускладнень, погіршення перебігу респіраторної інфекції, а також небажаних змін біохімічних і загальноклінічних лабораторних показників [1, 7, 8, 31].

Ергоферон продемонстрував хорошу сумісність з препаратами симптоматичної терапії ГРВІ і препаратами інших груп, які дозволені для застосування у дітей (антипіретиками, інгаляційними кортикостероїдами, препаратами кромогліцієвої кислоти, антагоністами лейкотрієнових рецепторів, β2-агоністами короткої дії і місцевими антисептиками). 

Метою дослідження, яке було проведене на кафедрі педіатрії №1 на базі НДСЛ «ОХМАТДИТ» і Республіканської консультативної поліклініки було оцінити клінічну ефективність та безпеку використання Ергоферону в комплексній терапії ГРВІ у дітей з БА і коморбідною патологією.

Згідно критеріїв включення до дослідження увійшли діти віком від 6 місяців до 6 років з визначеним діагнозом бронхіальної астми або рецидивного синдрому бронхіальної обструкції (РБОС), у яких відмічалося підвищення температури тіла не нижче 37,5ºС та був присутність як мінімум один катаральний симптом (кашель, риніт, почервоніння, біль у горлі) та один із симптомів інтоксикації (зниження апетиту, нудота, головний біль, в’ялість, біль у м’язах, пітливість або озноб). За методом випадкової вибірки було сформовано дві групи дітей, загальним числом 40 пацієнтів (у кожній групі – по 20 дітей). Усі хворі отримували лікування БА та РБОС згідно існуючих протоколів та необхідну симптоматичну терапію з урахуванням клінічних симптомів ГРВІ. Крім того, пацієнти основної групи отримували Ергоферон згідно лікувальної схеми з першої доби визначення симптомів хвороби (перша доба лікування – 8 таблеток (згідно інструкції). 

Ефективність Ергоферону у лікуванні оцінювалася за низкою критеріїв. У якості основного критерію використовувалася тривалість підвищеної температурної реакції, тривалість синдрому БОС, крім того визначалася доля пацієнтів, у яких розвивалися вторинні (бактеріальні ускладнення, які вимагали призначення антибіотиків), додатково оцінювалися інтоксикаційний та катаральний синдроми.

Статистична обробка результатів проводилася за допомогою програм Statistica 6,0.

Аналіз отриманих результатів показав, що клінічна картина типового перебігу ГРВІ характеризувалась гострим началом захворювання, присутністю синдрому інтоксикації та катарального синдрому та розвитком загострення у вигляді БОС з другого (або третього) дня захворювання. Своєчасне призначення Ергоферону сприяло нормалізації температури тіла в 2,5 разів швидше, ніж у групі контролю (табл. 1). В цілому, при використанні даного препарату у дітей основної групи вдалося запобігти розвитку бактеріального ускладнення у порівнянні з дітьми контрольної групи (р > 0,05).

 

Таблиця 1

Порівняльна характеристика інтоксикаційного синдрому.

Групи порівняння хворих дітей

Тривалість клінічних симптомів, доба (M ± m)

Температурна реакція

Зниження апетиту

Загальна слабкість

Нудота, головний біль

Основна група (Ергоферон), n=20   

3,2 ±0,2

4,9 ±0,1

3,0 ±0,13

2,1 ±0,1

Контрольна група, n=20   

8,2 ±0,5

10,1 ±0,3

5,7±0,3

4,6 ±0,1

 

Таким чином, проведений аналіз літературних даних та власні спостереження надають важливу інформацію щодо ролі нових респіраторних вірусів у провокації БОС у дітей та можливостей сучасної противірусної терапії. Отже, можливо призначення Ергоферону у комплексній терапії ГРВІ у дітей з хронічною алергічною патологією. Висока ефективність Ергоферону та відсутність небажаних явищ у період терапії роблять його препаратом вибору етіотропної, патогенетичної терапії ГРВІ і грипу у дітей різних вікових груп.

 

Опубліковано в «Педіатрія» №1 (березень) 2017 р., медичної газети «Здоров’я України»

http://health-ua.com/stati/pediatrics/suchasni-mozhlivosti-likuvannya-gostrih-respiratornih-virusnih-infektsiy-u-ditey-z-alergichnoyu-patologiyeyu.html