РУС УКР
Задать вопрос

Перед вживанням препарату необхідно обов'язково проконсультуватися з лікарем.

Современные возможности лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей с аллергической патологией
18/01/2018

Современные возможности лечения острых респираторных вирусных инфекций у детей с аллергической патологией

А. Н. Охотникова, А. В. Шарикадзе, С. М. Руденко

Вирусы являются причиной большинства острых инфекций дыхательных путей, которые в совокупности отнимают больше 4 млн человеческих жизней в год. Причем реальное число людей, страдающих превышает официальную статистику в 1,5-2 раза. По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) в между пандемические периоды в мире в среднем около 1 млрд человек в год болеет гриппом, при этом в 3-5 млн из них развиваются тяжелые формы инфекции, а от 300 000 до 500 000 больных умирает. Максимальная летальность от респираторных инфекций отмечается в раннем детском возрасте и у пожилых лиц. То, что развитие пневмонии, ежегодно уносит 1,4-1,8 млн жизней детей указанного возраста (что превышает суммарную летальность от малярии, инфекции вируса иммунодефицита человека / синдром приобретенного иммунодефицита и кору), в значительной степени ассоциировано с гриппом (17% случаев ) и респираторно-синцитиальной вирусной (RSV) инфекцией (29%), выводит эти ОРВИ на ведущие по медико-социальной значимости места среди всех заболеваний человека [2].

Высокая заболеваемость ОРВИ и гриппом приносит значительный вред как для экономики страны в целом, так и для отдельно взятой семьи, прежде всего в связи с потерей трудоспособности. Частые респираторные заболевания ассоциированы с социальной дезадаптацией ребенка и несут в себе потенциальную опасность формирования педагогических проблем, изменения психологического климата в семье и снижение качества жизни всех ее членов [13, 14].

ОРВИ представляют собой группу заболеваний с похожими эпидемиологическими и клиническими особенностями, но крайне разнообразной этиологии (вирусной, вирусно-бактериальную, смешанную). Сегодня известно более 300 возбудителей респираторных инфекций, среди которых наиболее частыми являются вирусы на их долю приходится до 90% всех заболеваний у детей. Возбудители ОРВИ вирусной этиологии относятся к разным семействам.

Среди которых наиболее известны РНК-вирусы:

  • гриппа
  • парагриппа
  • респираторно-синцитиальный вирус (РСВ)
  • метапневмовирус
  • коронавирусы
  • риновирусы
  • энтеровирусы и ротавирусы

ДНК-вирусы:

  • аденовирусы
  • бокавирусы

Среди них присутствуют, как давно известные и достаточно хорошо изучены, так и новые штаммы вирусов, которые идентифицированы за последние годы благодаря развитию молекулярно-биологических методов исследования [3, 15, 20]. Еще одной важной проблемой современной медицины является трудно контролируемое распространение аллергической патологии в мире. Особенно это касается детского возраста. В последние годы открытие новых этиопатогенетических механизмов развития аллергической патологии, и в частности БА способствовало пониманию, что часть обострений хронических аллергических заболеваний связана с эпизодами острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) и сложным взаимодействием генетической предрасположенности и факторов окружающей среды. Однако особое значение уделяется именно респираторной инфекции, в частности вирусной, которая играет значительную роль в реализации воздействия окружающей среды на развитие аллергического заболевания и его обострения [3, 4]. Эта связь установлена ​​по результатам многих эпидемиологических исследований. Так, четко прослеживается связь между сезонным подъемом уровня заболеваемости ОРВИ и частотой госпитализаций, связанных с обострением БА. Наиболее ярко это проявляется у детей, но также характерно и для взрослых [7]. В ряде клинико-эпидемиологических исследований подтверждено, что примерно в 80-85% всех случаев обострений астмы у детей и в 60-75% - у взрослых основными триггерами выступают респираторные вирусы [7, 8]. указанные вирусы являются одними из основных факторов, способных косвенно вызвать обструкцию дыхательных путей [9-11]. Clare S. Murray и соавторы указывают на то, что причиной обострения БА у взрослых и детей старшего возраста чаще всего являются риновирусы - до 80% случаев, вирусы гриппа - до 15%, энтеровирусы - 4%, а также мета-пневмовирус и РСВ -2 % случаев всех вирус-индуцированных обострений. Также причиной развития бронхообструкции могут быть аденовирусы, вирусы парагриппа типов 1-3, коронавирусы [4].

ОРВИ не только является триггером обострения астмы и коморбидной патологии, но и влияют на их ход, значительно усложняя его. Результаты исследований свидетельствуют, что больных БА с симптомами ОРВИ наблюдается более тяжелую степень нарушения вентиляционной функции легких. К сожалению, выявлена ​​прямая связь между вирусной инфекцией и летальным исходом вследствие обострения БА, в частности в тех случаях, когда пациент не получает необходимой терапии [2,3,5,6,9]. Распространенность и выраженность поражения респираторными вирусами значительно отличается в разных возрастных группах. Так, по данным исследования, которое проводилось О.М Охотников со соавт. было определено, что чаще всего у детей с БОС оказывался бокавирус I типа (39,3%). Вторым по частоте идентификации был метапневмовирус, который был определен в 10,7% детей. Риновирусы и РС-вирус были обнаружены в 7,1% детей каждый. В 3,6% случаев идентифицировано вирусы парагриппа 1 и 3 типов, в 3,6% случаев зафиксировано ко-инфекцией (метапневмовирус и вируса парагриппа 1 типа) (рис. 1).

 

Рис. 1. Этиологическая структура ОРВИ у детей с повторными эпизодами обструктивного бронхита и больными бронхиальной астмой.

 

При распределении частоты идентификации респираторных вирусов относительно возраста (рис. 2) было обнаружено 80-85,7% положительных проб у детей старше 1 года, тогда как у больных в возрасте до 1 года количество положительных проб на наличие возбудителей ОРВИ составляла 50%, но статистически значимое показатели не отличались (р> 0,05).

 

Рис. 2. Частота выявления возбудителей ОРВИ у детей в зависимости от возраста

 

 

Рис. 3. Частота выявления вирусных агентов в зависимости от времени года (2012 год)

 

При исследовании частоты выявления респираторных вирусов в зависимости от диагноза были получены следующие данные (табл. 1). У детей обеих групп идентификация вирусов составляла 75%. Как у детей с ОП, так и у детей с обострением БА чаще всего оказывался бокавирус I типа. У пациентов с ОБ бокавирус составлял 25% случаев, тогда как у детей с БА бокавирус оказывался в 58,4% случаев. Частота выявления бокавирусив достоверно значимо не отличалась между детьми с ОБ и БА (р> 0,05), но клинически значимую отличие все же была установлена.

 

Таблица 1

Частота выявления вирусов у детей с повторными эпизодами обструктивного бронхита и бронхиальной астмой

 

Тип вируса

Дети с обструктивным бронхитом (n=16)

Дети с бронхиальной астмой (n=12)

абс. число

%

абс. число

%

Бокавирус

4

25,0

7

58,4

Метапневмовирус

2

12,5

1

8,3

РСВ

2

12,5

-

-

Риновирус

1

6,25

1

8,3

Парагрипп

2

12,5

-

-

Ко-инфекция (метапневмовирус и вирус парагриппа 1 типа)

1

6,25

-

-

Не обнаружено

4

25,0

3

25,0

Всего

16

100,0

12

100,0

 

Относительный риск (Relative Risk, RR) RR = 2,3 (95% CI 0,9-6,2), то есть обострения БА у детей в 2,3 раза чаще были связаны с бокавирусною инфекцией по сравнению с больными ОП.

Несмотря на впечатляющие достижения современной медицины, проблема эффективного контроля за заболеваемостью ОРВИ сохраняет свою актуальность и сегодня. Одна из важнейших проблем современной вирусологии - постоянные изменения антигенной структуры вирусов, приводящих к формированию высокотоксичных, резистентных к лечению штаммов. Кроме того, в то же время, когда негативная роль вирусных агентов в развитии и обострении БА и коморбидных заболеваний безусловная, вопросы диагностики, лечения и вирус-индуцированного обострения астмы до конца не решены до сих пор [3, 5, 9]. Причин для этого несколько: и большое разнообразие респираторных вирусов, и сложности их верификации (к сожалению, в рутинной практике пока мало доступны методы экспресс-диагностики гриппа, ОРВИ и бактериальных респираторных инфекций) и определения особенностей патогенеза, и недостаточное количество противовирусных препаратов с доказанной клинической эффективностью в отношении респираторных возбудителей и т.д. [1-3]. Все эти обстоятельства объясняют практически полное отсутствие информации в международных и национальных рекомендациях по вопросам диагностики и лечения вирус-индуцированного обострения БА [3, 5, 9, 10].

Все мы хорошо понимаем, что одним из обоснованных и эффективных мер борьбы с ежегодными эпидемиями гриппа - является вакцинопрофилактика. В то же самое время нет вакцин, которые могли бы контролировать и предупреждать развитие других вирусов.

Следует отметить, что в наше время педиатры ограничены в выборе противовирусных препаратов для терапии ОРВИ и гриппа у детей. Спектр противовирусных препаратов с доказанным эффектом составляют преимущественно препараты против гриппа (блокаторы М2-каналов и ингибиторы нейраминидазы), а также рибавирин, применяемый в терапии тяжелых форм РСВ-инфекции у детей. Однако, в связи с развитием в циркулирующих штаммов возбудителя резистентности, препараты адамантанового ряда (амантадин, ремантадин), применяемых в лечении гриппа А, существенно потеряли свои позиции в его терапии - доля резистентных к ним штаммов вируса гриппа А в некоторых странах достигает 90%, что стало причиной запрета в США с прошлого эпидемического сезона использования адамантанам для лечения и профилактики гриппа [9, 10]. Ингибиторы нейраминидазы (осельтамивир, занамивир), которые применяются в лечении гриппа А и В, эффективны в отношении большинства вирусов гриппа, включая пандемический, но в последние годы отмечается существенный рост числа резистентных к осельтамивира штаммов вируса гриппа А / H1N1. Наибольшее количество таких штаммов выделено в Норвегии (64%), Франции (39%), а также в США (9%), Гонконге, Австралии [10].

Ситуация, образовавшуюся актуализирует поиск новых препаратов, которым присущ широкий спектр противовирусной активности, а также другие значимые для лечения ОРВИ терапевтические эффекты (противовоспалительные, антигистаминные). Очевидно, что препараты для терапии ОРВИ, включая грипп, должны способствовать элиминации возбудителя, стимулировать защитные силы организма и корректировать возникающие в процессе болезни функциональные нарушения [11].

По результатам анализа существующих отечественных и зарубежных публикаций по данному вопросу перспективным представляется использование инновационных лекарственных препаратов, созданных на основании релиз активных антител к эндогенным регуляторам. Благодаря особой технологии производства, таким препаратам присуща специфическая фармакологическая активность, которая названа релиз-активностью. Именно это свойство обеспечивает им широкий терапевтический коридор и является основой высокой безопасности [12].

В 2011 году фармацевтической научно-производственной компанией ООО «НПФ« Материа Медика Холдинг »был выпущен комбинированный противовирусный препарат Ергоферон® (Ergoferon), содержащий релиз-активные аффинно-очищенные антитела к интерферона-гамма человека (РА АТ к ИФН-γ), гистамина (РА АТ к гистамина) и CD4 (РА АО к CD4) и имеющий комплексное действие (усиленную противовирусное, противовоспалительное и антигистаминное) [13, 14].

Усиленная противовирусное действие Ергоферону реализуется за счет влияния РА АТ к ИФН-γ и РА АТ к СD4 на систему интерферонов в сочетании с активацией процессов распознавания вирусов системой CD4. Экспериментально и клинически доказано, что РА АТ к ИФН-γ повышают вирус-индуцированной продукции ИФН-γ и ИФН-γ и ассоциированных с ними интерлейкинов (ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10 и т.д.), улучшают лиганд-рецепторную взаимодействие ИФН , восстанавливают цитокиновый статус. РА АТ к ИФН-γ также способствуют активации фагоцитоза и NK-клеток, восстановлению баланса T-хелперно (1 и 2 типов) активности иммунной отзыва и В-лимфоцитов с повышением продукции защитных антител - IgG и IgA, включая секреторный sIgА, который способствует усилению местного иммунитета, и торможением продукции аллергических антител - IgЕ [15-19].

РА АО к CD4, которые входят в состав Ергоферону, регулируют функциональную активность CD4-рецептора, представленного на антиген-презентуя клетках (макрофагах, дендритных клетках) и Т-хелперов 1 и 2 типов, что приводит к повышению функциональной активности CD4-лимфоцитов, нормализации иммунорегуляторного индекса CD4 / CD8, а также субпопуляционного состава иммунокомпетентных клеток (CD3, CD4, CD8, CD16, CD20) [13, 17].

Таким образом, сочетание РА АТ к ИФН-γ и РА АО к CD4 влияет на универсальные механизмы противовирусной защиты, которые играют ключевую роль в развитии иммунного отклика независимо от типа вируса.

В серии экспериментальных исследований показано высокой противовирусной активностью Ергоферону и его компонентов. Так, например, доведенный по сравнению с oсельтамивиром противовирусный эффект РА АТ к ИФН-γ относительно вируса пандемического гриппа А (H1N1) 2009, который проявлялся угнетением репликации вируса в легочной ткани, увеличением продолжительности жизни и снижением летальности лабораторных животных [20]. Также in vitro на модели РСВ-инфекции продемонстрировано, что Ергоферон ингибирует репликацию РСВ, статистически значимо снижая вирусную нагрузку на клетки линии HeLa, и не обладает токсичностью [21]. Полученные результаты свидетельствуют о противовирусной активностью Ергоферону по РСВ и возможности его использования в составе комплексной терапии и профилактики данного заболевания, что было подтверждено и в ходе клинических исследований у детей, например, такого компонента Ергоферона, как РА АТ к ИФН-γ [22].

Противовирусная активность Ергоферону дополняется эффектами РА АД до гистамина, которые оказывают противовоспалительное и антигистаминное действие. Благодаря модифицирующие воздействия на гистамин-зависимую активацию периферических и центральных H1-рецепторов, РА АД до гистамина способствуют уменьшению проницаемости сосудов и снижению агрегации тромбоцитов в реакциях на контакт с аллергеном, подавлению высвобождения гистамина из тучных клеток и базофилов, оптимизации продукции лейкотриенов. Как следствие, снижается тонус гладкой мускулатуры бронхов и выразительность сопутствующих инфекционному процессу аллергических реакций. Клинически это приводит к сокращению продолжительности и выраженности ринорея, отека слизистой оболочки носа, кашля и чихания [13, 18].

Таким образом, трехкомпонентный состав Ергоферону позволяет воздействовать на различные механизмы инфекционно-воспалительного процесса и формировать адекватный противовирусный отзыв широкого спектра без риска развития резистентности.

Действие Ергоферону подтверждено многочисленными экспериментальными и клиническими испытаниями [18, 21, 23-31, 34]. Следует отметить, что опубликованные результаты исследований безопасности и эффективности Ергоферону были проведены в соответствии с действующими стандартами исследования лекарственных препаратов и принципов доказательной медицины.

С целью изучения терапевтической эффективности Ергоферону в лечении ОРВИ и гриппа проведен ряд рандомизированных исследований, включая «золотой стандарт» дизайна исследований с позиций доказательной медицины - рандомизированные многоцентровые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования [18, 25, 27].

В течение 2-х эпидемических сезонов (2010/2011 и 2011/2012 гг.) Проведено многоцентровое сравнительное рандомизированное клиническое исследование эффективности Ергоферону и осельтамивира в лечении гриппа у взрослых с участием 213 больных.

Максимальная эффективность Ергоферону отмечалась на второй день лечения, проявлялось нормализацией температуры тела у 48% больных, получавших Ергоферон, против 28% пациентов, которые лечились осельтамивира (p = 0,008). Применение Ергоферону снижало необходимость использования антипиретиков с 1-го дня терапии, а также частоту развития бактериальных осложнений и необходимость применения антибиотиков. Число пациентов, нуждающихся антипиретического терапии, на 2-й день лечения в группе Ергоферону было втрое меньше, чем в группе осельтамивира. В ходе исследования в группе Ергоферону не отмечено ни одного случая развития осложнений, которые нуждались бы назначение антибиотиков или госпитализации, а также не выявлено побочных эффектов, связанных с приемом данного препарата. На основании полученных данных авторы сделали вывод, что эффективность Ергоферону для лечения гриппа сопоставима с осельтамивира [25].

Эффективность и безопасность профилактического применения Ергоферону оценен в открытом проспективном сравнительном рандомизированном исследовании у детей 3-7 лет, больных бронхиальной астмой, в эпидемический сезон ОРВИ. Установлено, что профилактический прием Ергоферону течение 1 месяца позволяет в 2 раза (р << 0,05) снизить частоту эпизодов ОРВИ и обострений БА у детей дошкольного возраста. На фоне применения препарата не зарегистрировано случаев развития бактериальных осложнений, ухудшение течения респираторной инфекции, а также нежелательных изменений биохимических и общеклинических лабораторных показателей [1, 7, 8, 31].

Ергоферон продемонстрировал хорошую совместимость с препаратами симптоматической терапии ОРВИ и препаратами других групп, которые разрешены для применения у детей (антипиретиками, ингаляционными кортикостероидами, препаратами кромоглициевой кислоты, антагонистами лейкотриеновых рецепторов, β2-агонистами короткого действия и местными антисептиками).

Целью исследования, проведенного на кафедре педиатрии №1 на базе НДСБ «ОХМАТДЕТ» и Республиканской консультативной поликлиники было оценить клиническую эффективность и безопасность использования Ергоферону в комплексной терапии ОРВИ у детей с БА и коморбидной патологией.

Согласно критериям включения в исследование вошли дети в возрасте от 6 месяцев до 6 лет с определенным диагнозом бронхиальной астмы или рецидивирующего синдрома бронхиальной обструкции (РБОС), в которых отмечалось повышение температуры тела не ниже 37,5ºС и был присутствие как минимум один катаральный симптом (кашель, ринит, покраснение, боль в горле) и один из симптомов интоксикации (снижение аппетита, тошнота, головная боль, вялость, боль в мышцах, потливость или озноб). По методу случайной выборки были сформированы две группы детей, общим числом 40 пациентов (в каждой группе - по 20 детей). Все больные получали лечение БА и РБОС согласно существующих протоколов и необходимую симптоматическую терапию с учетом клинических симптомов ОРВИ. Кроме того, пациенты основной группы получали Ергоферон согласно лечебной схемы с первого дня определения симптомов болезни (первые сутки лечения - 8 таблеток (согласно инструкции).

Эффективность Ергоферону в лечении оценивалась по ряду критериев. В качестве основного критерия использовалась продолжительность повышенной температурной реакции, продолжительность синдрома БОС, кроме того определялась судьба пациентов, у которых развивались вторичные (бактериальные осложнения, которые требовали назначения антибиотиков), дополнительно оценивались интоксикационный и катаральный синдромы.

Статистическая обработка результатов проводилась с помощью программ Statistica 6,0.

Анализ полученных результатов показал, что клиническая картина типичного течения ОРВИ характеризовалась острым началом заболевания, присутствием синдрома интоксикации и катарального синдрома и развитием обострения в виде БОС с другой (или третьего) дня заболевания. Своевременное назначение Ергоферону способствовало нормализации температуры тела в 2,5 раза быстрее, чем в группе контроля (табл. 1). В целом, при использовании данного препарата у детей основной группы удалось предотвратить развитие бактериального осложнения по сравнению с детьми контрольной группы (р> 0,05).

 

Таблица 1

Сравнительная характеристика интоксикационного синдрома. 

Группы сравнения больных детей

Длительность клинических симптомов, сутки (M ± m)

Температурная реакция

Снижение аппетита

Общая
слабость

Тошнота, головная боль

Основная группа (Ергоферон), n=20   

3,2 ±0,2

4,9 ±0,1

3,0 ±0,13

2,1 ±0,1

Контрольная группа, n=20   

8,2 ±0,5

10,1 ±0,3

5,7±0,3

4,6 ±0,1

 

Таким образом, проведенный анализ литературных данных и собственные наблюдения предоставляют важную информацию о роли новых респираторных вирусов в провокации БОС у детей и возможностей современной противовирусной терапии. Так что, возможно назначение Ергоферону в комплексной терапии ОРВИ у детей с хронической аллергической патологией. Высокая эффективность Ергоферону и отсутствие нежелательных явлений в период терапии делают его препаратом выбора этиотропной, патогенетической терапии ОРВИ и гриппа у детей разных возрастных групп.

 

Опубликовано в «Педиатрия» №1 (март) 2017, медицинской газеты «Здоровье Украины»

http://health-ua.com/stati/pediatrics/suchasni-mozhlivosti-likuvannya-gostrih-respiratornih-virusnih-infektsiy-u-ditey-z-alergichnoyu-patologiyeyu.html